La toxicomanie se développe en plusieurs étapes : initiation à la consommation de drogue, consommation intermittente à régulière, et enfin, toxicomanie, qui est souvent suivie de cycles de sevrage et de rechute. Les stades de la toxicomanie sont affectés par une combinaison de facteurs génétiques non réversibles et épigénétiques réversibles.

Pour mieux comprendre l'épigénétique de la toxicomanie, les chercheurs utilisent des modèles animaux qui permettent des études moléculaires dans les zones cérébrales ciblées par les drogues et qui sont collectivement connues sous le nom de système de récompense.

Ici, nous nous concentrons sur l'altération en acétylation et la méthylation des histones. Vous pouvez en savoir plus sur les changements liés à la toxicomanie dans la méthylation de l'ADN ici et ici.
 

Prédisposition et vulnérabilité

La prédisposition à développer une toxicomanie dépend à la fois de l'état génétique et épigénétique d'une personne. Autrement dit, en plus des mutations génétiques ou des allèles de gènes qui modulent la susceptibilité d'un individu à l'addiction, le paysage épigénétique peut aussi rendre une personne plus ou moins prédisposée à développer une toxicomanie. En effet, des études montrent que la consommation de drogues à court terme entraîne des altérations au code épigénétique.

Par exemple, une seule exposition à la cocaïne déclenche une augmentation immédiate de l'acétylation de l'histone H4 au niveau du promoteur du gène c-Fos chez la souris, conduisant à une expression accrue de cet important facteur de transcription. De même, l'exposition à court terme à la cocaïne conduit à l'acétylation de l'histone H4 au niveau du promoteur FosB chez la souris. Cela se traduit par une expression accrue de FosB, un facteur de transcription qui appartient à la même famille que c-Fos. De tels changements dans l'expression des gènes entraînent des modifications de la structure et de la fonction cérébrales, y compris le remodelage synaptique, qui pourraient favoriser la vulnérabilité à la toxicomanie.

Bien que nous sachions que l'exposition à une seule drogue peut augmenter la vulnérabilité à la toxicomanie en induisant des changements immédiats dans le paysage épigénétique, on ne sait pas si des facteurs épigénétiques influencent ou non la vulnérabilité à la toxicomanie des personnes n'ayant jamais consommé de drogue.

Cela est principalement dû aux défis liés à l'étude des humains, car l'environnement influence continuellement notre paysage épigénétique ; nous ne pouvons pas savoir ou prédire si quelqu'un développera un trouble lié à l'utilisation de substances à l'avenir. Ces mises en garde dans les études humaines sur l'épigénétique en relation avec la consommation de drogues sont l'une des raisons pour lesquelles les chercheurs se tournent vers des modèles animaux pour étudier les conséquences des drogues sur le code épigénétique.

Consommation chronique de drogues et réponse comportementale

Tout comme une consommation de drogue unique, la consommation de drogue chronique entraîne des changements épigénétiques et d'expression génique dans le système de récompense du cerveau ; cependant, contrairement à une exposition unique, les changements induits par l'exposition chronique aux drogues contribuent au comportement de dépendance tout au long de la vie. 

L'une des altérations épigénétiques dues à l'exposition chronique de drogues chez les rongeurs les mieux caractérisées est une augmentation globale de l'acétylation, y compris l’acétylation des histones H3 et H4. Cela entraine à la fois une augmentation de l'acétylation des histones et une diminution de l'activité des enzymes qui déacétylasent les histones (i.e., histone déacetylases, HDACs).

En général, l'acétylation des histones est associée à une chromatine ouverte, ce qui rend les gènes plus accessibles à la machinerie de transcription. Chez les rongeurs, l'augmentation de l'acétylation des histones due à l'exposition chronique aux drogues est associée à une augmentation de l’expression de gènes tels que Bdnf, Cdk5 et delta FosB. 

Un mécanisme par lequel delta FosB semble favoriser un comportement lié à l'exposition de drogues est par sa liaison au promoteur du gène peptide opioïde dynorphine. Cette liaison entraine une régulation négative du gène de la dynorphine Pdyn et par conséquent, une sensibilité accrue à la récompense. De plus, la surexpression de FosB dans le noyau accumbens réduit la sensibilité aux effets analgésiques de la morphine et de la cocaïne, tout en augmentant la sensibilité aux effets de récompense, potentiellement par une modification de l'expression de Pdyn.

Une autre étude a révélé que lors d'une exposition chronique aux amphétamines, delta FosB recrute HDAC1 au promoteur de c-Fos, diminuant l'acétylation des histones associées, et réduisant l'expression du gène c-Fos. Cela peut être important pour le comportement lié à l'exposition de drogues à long terme, car l'expression de c-Fos diminue les souvenirs des effets de renforcement de la cocaïne chez la souris.

Ainsi, la consommation chronique de drogues entraîne des modifications épigénétiques qui altèrent l'expression des gènes, y compris les modifications épigénétiques associées à FosB. Ceci contribue directement et indirectement au comportement à long terme lié à la drogue.

Sevrage et rechute

Un défi majeur dans le traitement de la toxicomanie est la tendance à la rechute.  Les changements dans le cerveau pendant la période de sevrage, y compris les altérations des facteurs épigénétiques et les modifications qui peuvent persister longtemps après la dernière exposition à la drogue, peuvent provoquer une rechute. Cependant, les changements dans l'expression des gènes n’entraine pas toujours un effet négatif par rapport au sevrage ou à la rechute.

Par exemple, chez la souris, le gène  Nr4a1 semble supprimer le comportement induit par la cocaïne durant le sevrage. Lors de l'exposition à la cocaïne, le promoteur de Nr4a1 acquérit des modifications d'histones (H3K27ac et H3K4me3) qui permettent au gène d’être transcrit et entraine une augmentation de l'expression de Nr4a1 dans le noyau accumbens. Ainsi, Nr4a1 régule d'autres gènes impliqués dans le métabolisme de la dopamine et élimine le comportement lié à la prise de drogue. Bien que cette étude indique que Nr4a1 est important dans le comportement de lié à la rechute, il suggère également qu'il ne jouerait pas de rôles dans la vulnérabilité à la toxicomanie.

Lors de la consommation chronique de drogues, les altérations épigénétiques et les changements d'expression génique qui se produisent durant la période de sevrage affectent la tendance à la rechute. De plus, les modifications de l'expression génique induites par l'exposition à la cocaïne peuvent persister pendant le sevrage. Il reste à déterminer comment cette persistance affecte le comportement de rechute et si les modifications épigénétiques sont également conservées pendant le sevrage.

Thérapies épigénétiques

Puisque les altérations épigénétiques sont réversibles, elles sont devenues des cibles thérapeutiques intéressantes. Comme l'un des effets les mieux caractérisés de l'exposition aux drogues est l'acétylation des histones, de nombreuses études se sont concentrées sur les enzymes qui acétylent ou déacétylent les histones (c'est-à-dire les HDAC et les HAT).

Par exemple, la suppression de l'histone acétyltransférase CBP dans le noyau accumbens de souris réduit l'acétylation de l'histone H3 et l'expression de c-Fos en réponse à l'administration de cocaïne. Plus important encore, la perte de CBP affaiblie le comportement de recherche de drogue, indiquant que l'acétylation des histones par CBP possède attenue le comportement motivé par la drogue. D'autre part, il a été démontré que l'inhibition des HDACs augmente l'acétylation des histones H3, l'expression de c-Fos, et le comportement lié à la prise de drogue lors de l'administration de cocaïne à court terme.

Malheureusement, la relation entre l'acétylation et le comportement lié à la consommation de drogue observé chez les rongeurs n'est pas si simple. Par exemple, contrairement aux résultats décrits ci-dessus, le traitement de souris et de rats avec des inhibiteurs de HDAC durant le sevrage de la cocaïne promeut le sevrage en empêchant les changements de comportement induits par la drogue, et en réduisant le risque de rechute, même si l'acétylation H3 est augmentée.

Une autre étude chez le rat a montré que l'inhibition de HDAC ne modifiait pas l'auto-administration d'héroïne 12 ou 24 heures après le traitement. De plus, les comportements toxicomaniaques envers l’héroïne augmentaient lorsque l'inhibiteur de HDAC était administré durant le sevrage, 12 heures avant la disponibilité de l’héroïne.

À part l'effet de l'inhibition de HDAC sur l'acétylation des histones, un inhibiteur de HDAC spécifique bloquant HDAC1 induit également une méthylation spécifique sur l'histone H3 appelée H3K9me2, une modification qui facilite la répression de l'expression des gènes. Cette découverte soulève un point important : le ciblage d'une modification épigénétique, comme l'acétylation des histones, entraîne souvent des changements vers une autre modification épigénétique. En effet, il existe des couplages entre différents types de modifications d’histones ainsi qu'entre les modifications d’histones et la méthylation de l'ADN.

Il est important de noter que les études décrites ici sont réalisées sur différents types de rongeurs, avec différents inhibiteurs de HDAC administrés, pendant différentes périodes, au cours de différentes étapes d'exposition aux drogues, et en utilisant différentes procédures expérimentales pour évaluer leur effet. Cela expliquerait comment résultats ne sont pas en accord entre eux. 

Ainsi, les altérations épigénétiques acquises par l'usage de drogues peuvent être réversibles et les thérapies ciblant les modifications épigénétiques sont couramment testées dans les rongeurs. En raison de ces résultats contradictoires, des travaux supplémentaires sont requis pour identifier les traitements les mieux adaptés aux différents stades de la toxicomanie.

Messages clés

• Nous avons très peu de contrôle sur notre code génétique et épigénétique

• Notre code génétique et épigénétique peuvent nous prédisposer à la consommation de drogues

• La consommation de drogues déclenche des changements épigénétiques qui peuvent stimuler la dépendance, et plus tard la rechute

• Malgré des résultats contradictoires, les thérapies ciblant notre code épigénétique ont un avenir prometteur pour le traitement de la toxicomanie

Apprendre Encore Plus

1. En savoir plus sur les changements liés à la toxicomanie dans la méthylation de l'ADN  ici et ici. 
2. National Institute on Drug Abuse: Genetics and Epigenetics of Addiction 
3. National Institute on Drug Abuse: Words Matter – Terms to use and avoid when talking about addiction 

Nous tenons à remercier Dr. Rosemary Bagot de l’Université de McGill pour son avis d'expert sur cet article.

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