La méthylation de l'ADN est l'un des mécanismes épigénétiques les mieux étudiés dans le domaine du neurodéveloppement. D'après les connaissances scientifiques actuelles, la méthylation de l'ADN est un médiateur épigénétique important de la différenciation cellulaire, et de nombreuses preuves démontrent son rôle dans la régulation des patrons d'expression des gènes neuraux.

Pourquoi étudier l'épigénome neural ?

Au cours des dernières décennies, l'épigénome neural a suscité un intérêt majeur pour la compréhension de la formation et de la progression des troubles neurodéveloppementaux, neurodégénératifs et cognitifs. Les modifications épigénétiques donnent des instructions d'assemblage précises qui doivent être rigoureusement suivies. De plus en plus de preuves scientifiques identifient des signatures épigénétiques des maladies neurologiques, bien qu'il ne soit pas toujours évident si elles sont la cause ou la conséquence de la maladie. Néanmoins, étant donné que les modifications épigénétiques orchestrent le flux d'informations génétiques de l'ADN à l'ARN et aux protéines fonctionnelles, elles ont un grand potentiel pour devenir des biomarqueurs précoces des maladies neurologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient accélérer le diagnostic de la maladie et faciliter le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

Développement du système nerveux

Vers la troisième semaine de grossesse, une partie de l'ectoderme (la plus externe des couches tissulaires de l'embryon) est amenée à former la structure anatomique appelée tube neural qui se développera éventuellement en un système nerveux central (SNC) complet, comprenant le cerveau et la moelle épinière. Le tube neural est peuplé de cellules souches neurales qui ont la capacité de se différencier en neurones ainsi qu'en cellules gliales, qui soutiennent et protègent les neurones.

Les cellules souches neurales produisent d'abord des neurones qui migrent et peuplent les différentes couches du cortex cérébral. Par la suite, un changement neuronal-glial déclenche la production de cellules gliales protectrices, par un processus appelé gliogenèse. La différenciation neuronale-gliale est un processus sophistiqué à plusieurs étapes qui repose sur des mécanismes épigénétiques dynamiques qui contrôlent où et quand les gènes doivent être exprimés pour produire les différents types de cellules du SNC.

Contrôle de l'expression des gènes neuronaux par la méthylation de l'ADN

Un aspect important de la formation des neurones et des cellules gliales est l'activation et la répression coordonnées de gènes spécifiques des neurones et des cellules gliales au bon moment et au bon endroit. Les gènes spécifiques des neurones et de la glie sont un ensemble de gènes tels que des facteurs de transcription qui initient des patrons d'expression génique pendant la différenciation. Les promoteurs de ces gènes régulent leur activité via la méthylation de l'ADN. Lorsque le promoteur est méthylé, le gène est désactivé et lorsqu'il n'est pas méthylé, le gène est activé.

Une fois que la production de neurones est bien entamée, les cellules gliales commencent à se former. Lorsqu'on atteint ce changement neuronal-glial, les promoteurs spécifiques des neurones doivent être reméthylés pour désactiver l'expression des gènes neuronaux, et les promoteurs des gènes gliaux doivent être déméthylés pour permettre l'activation du programme d'expression spécifique aux cellules gliales.

Bien que de nombreux autres signaux moléculaires contribuent à la régulation de l'expression des gènes dans le neurodéveloppement, nous savons que les mécanismes de méthylation de l'ADN sont essentiels au bon développement du système nerveux. Les dérèglements de la méthylation de l'ADN ont été directement liés aux troubles neurodéveloppementaux et de plus en plus deviennent d'importants biomarqueurs de pathologies.

Epigenetic regulation of neural gene expression and neuronal function

Timing is everything: making neurons versus glia in the developing cortex

DNA methylation dynamics in neurogenesis