Les perturbations métaboliques des cellules cancéreuses ont été décrites pour la première fois par le médecin allemand et lauréat du prix Nobel, Dr. Otto Warburg, dans les années 1920. Il a découvert que les cellules cancéreuses présentaient des anomalies de régulation du métabolisme du glucose. Des recherches ultérieures ont démontré que de nombreuses voies métaboliques sont perturbées dans les cellules cancéreuses, fournissant aux cellules cancéreuses des éléments de base supplémentaires et de l’énergie cellulaire pour se proliférer rapidement et s'adapter aux divers environnements dans lesquels les tumeurs doivent survivre.

Dérégulation métabolique

Dans certaines cellules cancéreuses, les adaptations métaboliques peuvent être provoquées par des changements épigénétiques, tels que la réactivation de la voie catabolique d’acides aminés à chaîne ramifiée. Cependant, les adaptations des tumeurs à leur environnement local peuvent également avoir des effets secondaires sur leur paysage épigénétique, comme c'est le cas dans de nombreuses cellules souches de cancer colorectal.

Au sein de tumeurs, la glutamine trouvée dans l'environnement local est rapidement épuisée par les demandes métaboliques accrues de ces tumeurs. Cette pénurie de glutamine épuise ainsi les niveaux de métabolites dérivés de la glutamine, tels que l'α-cétoglutarate.

L'α-cétoglutarate est un co-facteur essentiel de l'ADN et des histones déméthylases, qui sont des enzymes qui régulent l'épigénome. Lors de l'épuisement de l'α-cétoglutarate dans les cellules souches du cancer colorectal, une forte augmentation de la triméthylation de l'histone H3K4 et de la méthylation de l'ADN se produit. Dans ces tumeurs, la triméthylation H3K4 entraîne une activation de la voie de signalisation cellulaire Wnt, qui favorise les propriétés de type cellule-souche dans les cellules cancéreuses. La méthylation de l'ADN diminue l'expression des gènes liés à la différenciation, aidant à maintenir les propriétés de type cellule-souche et permettant à la tumeur de s'adapter à des environnements et des traitements changeants. Ensemble, ces changements favorisent l'acquisition de cellules souches cancéreuses, ce qui complique le traitement des cancers colorectaux.

Alors que la déplétion en α-cétoglutarate augmente les caractéristiques de type cellule-souche des cellules d'une tumeur, ce processus est réversible. En fournissant aux tumeurs de l'α-cétoglutarate qui est perméable aux cellules, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient induire une différenciation des cellules souches cancéreuses, réduisant ainsi le nombre de cellules souches cancéreuses. Combiné aux thérapies traditionnelles, le traitement par α-cétoglutarate peut offrir un outil thérapeutique précieux.

Cependant, dans d'autres cancers tels que les gliomes pontiques intrinsèques diffus, des niveaux élevés d'α-cétoglutarate contribuent à la pathogenèse et à des anomalies épigénétiques, comme une déméthylation excessive des histones. Dans ces cancers, l'absorption de la glutamine est augmentée par l'expression accrue du transporteur de la glutamine SLC1A5. Des niveaux élevés de glutamine entraînent une diminution en aval de H3K27me3 en raison de la production excessive d'α-cétoglutarate créée à partir de la glutamine. Ces changements épigénétiques conduisent à une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, ce qui entraîne une croissance de ces cancers.

L'enzyme IDH1 catalyse la production d'α-cétoglutarate. En inhibant l'activité de cette enzyme, la production d'α-cétoglutarate peut être altérée, conduisant à une augmentation des niveaux de H3K27me3 et à la suppression de la croissance des cellules cancéreuses. Cibler les niveaux d'α-cétoglutarate offre une piste thérapeutique potentielle pour les gliomes pontiques intrinsèques diffus, un cancer qui a actuellement un taux de mortalité de 100%.

Ces études montrent comment les adaptations métaboliques des cellules cancéreuses peuvent influencer leurs paysages épigénétiques. Des niveaux de métabolites modifiés peuvent modifier l'activité enzymatique, entraînant une dérégulation épigénétique et une progression du cancer. Dans de nombreux cas, ces altérations peuvent représenter une cible thérapeutique prometteuse.