Métastases du cancer

Les métastases sont le processus par lequel les cellules cancéreuses d'un site primaire se propagent à des sites secondaires. Les cancers métastasés ont un pronostic nettement plus défavorable que les cancers non métastasés. Par conséquent, une grande partie de la recherche en oncologie se concentre sur la compréhension de la biologie des métastases et de leurs causes sous-jacentes.  

La métastase peut être divisée en plusieurs étapes :

1. On trouve sur le site de la tumeur primaire un groupe de cellules anormales qui n'ont pas encore envahi les tissus environnants. Cette condition est appelée carcinome in situ. 
2. Certaines cellules cancéreuses de la tumeur primaire acquièrent un phénotype invasif et migratoire. L'un des processus les plus importants pour l'acquisition de ce phénotype est le processus biologique cellulaire appelé transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM).
3. . Les cellules cancéreuses migratrices entrent dans la circulation par les vaisseaux sanguins ou lymphatiques.
4. Les cellules cancéreuses migratrices quittent les vaisseaux sanguins/lymphatiques par extravasation à travers les parois vasculaires dans un tissu distant ou un site secondaire.
5. Sur le site secondaire, les cellules cancéreuses retrouvent leur phénotype non migratoire d'origine par une transition mésenchymateuse-épithéliale (TME) et établissent des colonies microscopiques.
6. Les colonies microscopiques prolifèrent pour former des lésions métastatiques cliniquement détectables. 

Transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM)

La TEM est induite par une série de facteurs, notamment l'hypoxie, les cytokines, les facteurs de croissance, les réponses immunitaires à la tumeur et les traitements anticancéreux. En raison de lla TEM, certaines cellules cancéreuses de la tumeur primaire perdent les adhésions membranaires cellule-cellule ou cellule-base et subissent une réorganisation du cytosquelette. Les cellules passent d'un phénotype épithélial à un phénotype hybride épithélial-mésenchymateux ou mésenchymateux. Ces cellules peuvent alors migrer hors de la tumeur primaire.

Intravasation et extravasation

Les cellules métastatiques migratrices envahissent ensuite le vaisseau lymphatique ou sanguin le plus proche et accèdent à la circulation par un processus appelé intravasation. L'intravasation implique des interactions complexes entre les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales vasculaires. 

Les cellules malignes dans la circulation sont transportées vers les sites secondaires de métastase. Au niveau du site secondaire, les cellules cancéreuses sortent du vaisseau sanguin/lymphatique en interagissant avec les cellules endothéliales et ce processus est appelé extravasation (Figure 4). 

Les cellules qui ont été extravasées subissent une transition mésenchymateuse à épithéliale (TME). Au cours de cette transition, les cellules acquièrent à nouveau un phénotype épithélial. Les adhérences cellulaires sont rétablies et une tumeur secondaire se forme à partir des cellules métastatiques. Ce processus de localisation est très spécifique et dépend également du microenvironnement tissulaire. 

TEM et modification des histones

Les histones sont des protéines qui jouent un rôle dans l'emballage de l'ADN dans la chromatine. Dans le noyau des cellules, l'ADN est enroulé autour d'un octamère d'histones composé de 2 copies de chacune des histones H2A, H2B, H3 et H416 (Figure 4). La composition de l'octamère n'est pas figée, et H2A, H2B, H3 et H4 sont parfois remplacées par des variantes d'histones. 

Les protéines histones possèdent de multiples résidus, principalement sur la région de la queue N-terminale, qui peuvent être modifiés post-traductionnellement (Figure 3). Il est important de noter que la modification post-traductionnelle de l'histone et du résidu peut avoir des conséquences variées, notamment des changements dans l'accessibilité de l'ADN à la machinerie de transcription18,19. Comme cela peut affecter l'expression des gènes, les enzymes responsables des modifications des histones sont étroitement contrôlées. L'expression aberrante de ces enzymes est liée à de nombreuses maladies, dont le cancer.

Selon leur effet sur l'expression des gènes, il existe deux grandes catégories de modifications des histones : les modifications activatrices et les modifications répressives (Figure 4). Les modifications activatrices des histones comprennent l'acétylation, la déméthylation et, rarement, la méthylation. Les histones acétyltransférases et les histones déméthylases sont responsables de ces modifications. 

Les modifications répressives des histones comprennent la méthylation, la désacétylation et, rarement, la déméthylation. Les méthyltransférases et les désacétylases d'histone sont responsables de ces modifications.

Modifications d'histones activatrices 

Wang et al. ont montré que la TEM induite par l'hypoxie conduit à une augmentation significative d’une modification d'histone activatrice - acétylation de la lysine 4 de l'histone 3 au niveau du promoteur des gènes GLI1 et SMO22. La surexpression de GLI1 et SMO entraîne une augmentation significative des capacités de migration et d'invasion des cellules cancéreuses, comme le montre le carcinome épidermoïde de la tête et du cou.

Snail (SNAI1) et Slug (SNAI2) sont deux facteurs de transcription majeurs qui favorisent la TEM dans les contextes du développement et du cancer. Il a été démontré que le facteur de croissance TGF-beta est fortement exprimé dans le cancer du sein métastatique. De plus, la surexpression de Snail/Slug conduirait à l'enrichissement de l'acétylation de la lysine 9 de l'histone 3, une modification activatrice, au niveau du promoteur du récepteur 2 du TGF bêta (TGFBR2), une protéine de la voie du TGF bêta, conduisant à la surexpression du TGFBR223. Il a été démontré que l'histone acétyltransférase hMOF maintient l'expression de gènes nécessaires au phénotype épithélial tels que TMS1, CDH1 et ESR1, via l’acétylation de la lysine 16 de l'histone 4 au niveau du promoteur. Dans certains cancers du sein et médulloblastomes, l'hMOF est régulé à la baisse.

La déméthylation répressive des histones au niveau du promoteur des gènes qui induisent la TEM a également été associée aux métastases cancéreuses. Il a été démontré que l'histone déméthylase JMJD2B supprime la méthylation de la lysine 9 de l'histone 3 du promoteur du gène de la vimentine (VIM), ce qui entraîne son activation. Avec d'autres gènes, la vimentine joue un rôle clé dans la TEM26. L'histone déméthylase PHF8 active les gènes inducteurs de la TEM, soit ITGB2, ITGAM et ITGA9, par déméthylation de la lysine 9 de l'histone 3 au niveau de leurs promoteurs. Le facteur de croissance TGF-beta induit la TEM en activant l'histone déméthylase JMJD3. La JMJD3 activée déméthyle la lysine 27 triméthylée de l’histone 3 du promoteur du gène SNAI1 et conduit à l'expression de Snail qui est un inducteur critique de la TEM28.

Modifications répressives des histones 

EZH2 est une histone méthyltransférase qui réprime les gènes par la méthylation de la lysine 27 de l'histone 3 au niveau du promoteur. Dans plusieurs cancers, EZH2 est surexprimé, ce qui entraîne la répression de gènes tels que CDH1, AXIN2, NKD1, PP2R2B qui sont importants pour le maintien du phénotype épithélial ou pour le contrôle des inducteurs de la TEM29. Lorsque ces gènes sont réprimés, les cellules subissent une TEM, et le cancer devient métastatique.

On a découvert que Snail (SNAI1), qui est le principal inducteur de la TEM, recrute l'histone méthyltransférase G9a pour déposer des marques de méthylation répressives sur la lysine 9 de l'histone 3 au niveau du promoteur du gène CDH1, un marqueur épithélial. 

SNAI1 recrute également le complexe SIN3A sur le gène marqueur épithélial CDH131. Le complexe SIN3A contient des histones désacétylases. Comme la désacétylation des histones a un effet répressif sur l’expression génétique, SIN3A peut donc réprimer CDH1 et permettre aux cellules de subir une TEM.
 

Conclusion  

Les métastases sont un phénomène bien connu associé à pronostic plus défavorable dans le cancer. Les cellules malignes deviennent métastatiques en exploitant plusieurs processus biologiques, dont la TEM. Dans de nombreux cancers, des aberrations dans les modifications post-traductionnelles des histones entraînent une altération de l'expression des gènes clés de la TEM, ce qui augmente le potentiel métastatique des cellules malignes. La poursuite des recherches sur le processus et les gènes impliqués dans les modifications d'histones qui conduisent au cancer métastatique offre un grand potentiel pour améliorer le diagnostic et les traitements du cancers.

Pour en savoir plus : 

1. Revue de littérature sur les métastases et les modifications des histones 
2. L’épigénétique de la progression du cancer 
3. Résumé de la TEM 

Remerciements :

Nous tenons à remercier le Dr Linda Penn et le Dr Mohammadi Gharrari du Princess Margaret Cancer Centre pour avoir fourni l'examen expert de cet article. Merci également à Elizabeth Elder pour la traduction française.

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